Projet Pédagogique

Le GHUPSSD (Hôpitaux Avicenne, Jean Verdier, René Muret) est le seul CHU du 93 et draine un bassin de population de près de 2M d’habitants. L’hôpital Avicenne centre de référence en hémato-oncologie pour les autres hôpitaux du département. Le service d’hématologie biologique travaille de façon très étroite avec le service d’hématologie clinique et avec le centre de recherche clinique. La pathologie hématologique de par la situation de centre de recours et de par la population du département est donc très riche.

Le service d’hématologie biologique comprend 5 secteurs : Cytologie, Hémostase, Cytométrie en flux, Biologie moléculaire et Cytogénétique somatique et a réalisé, en 2018, 20,8 M de B. Le service est affilié en outre à une unité INSERM située à l’université Paris 13 (à 200 m) l’unité U978, « Adaptateurs de signalisation en Hématologie » dirigée par Dr Nadine Varin-Blank. 5 médecins du service (les 3 HU, un AHU et une PH) sont membres actifs de cette unité.

Les objectifs et les moyens mis à disposition pour les atteindre

• Démarche diagnostique intégrant les différents examens disponibles :
  • Le recrutement de l’hôpital est tout à fait adapté à la formation des internes en phase d’approfondissement pour l’hématologie cellulaire. Par ailleurs la configuration permet d’intégrer dans la réflexion tous les examens spécialisés disponibles en hématologie maligne. Les internes en phase d’approfondissement participent donc aux discussions quotidiennes ayant lieu dans le service autour de la démarche diagnostique et du suivi des patients que permettent le regroupement des différentes spécialités au sein du service et les interactions avec le service d’hématologie clinique et le centre de recherche clinique.
  • Acquérir des compétences dans les domaines plus spécialisés de l’hématologie. L’interne de phase d’approfondissement a une participation à la permanence des soins en cytologie hémostase mais il devra également profiter de son stage pour approfondir l’interprétation des examens hématologiques spécialisés pour le diagnostic biologique et s’initier à leur place dans le pronostic et la décision thérapeutique. La configuration du service est idéale à cette fin. Par ailleurs du temps lui sera dégagé afin qu’il puisse s’initier aux techniques réalisées dans un des secteurs spécialisé de son choix. En effet, un seul stage n’est pas suffisant pour aborder sur le plan technique l’ensemble des secteurs. Après une formation sur les techniques et examens les plus fréquents (cf infra), il lui sera proposé un travail personnel, qu’il soit l’objet d’un mémoire de DES ou non.

Les examens spécialisés auxquels peuvent formés les internes pendant cette phase d’approfondissement

Le secteur de cytométrie en flux réalise 4,5 M B. L’interne peut se former au phénotypage des hémopathies malignes et de l’HPN. Ce secteur a également une expertise dans le diagnostic des syndromes lymphoprolifératifs chroniques difficiles et la détermination de la maladie résiduelle dans la LLC. Le secteur de biologie moléculaire réalise 4,55 M B. L’interne peut y apprendre les examens de base de la biologie moléculaire (bcr-abl, cycline D1, JAK2, clonalité B et T)…. Le secteur spécialisé dans les hémopathies lymphoides chroniques est en pleine expansion et plusieurs techniques innovantes (NGS, PCR digitale) sont utilisées pour rendre des examens spécialisés que nous réalisons pour d’autres centres (détermination de statut IGHV, recherche de différents types de mutations …)

Le secteur de cytogénétique réalise 2,35M B. Il réalise les caryotypes et FISH pour toutes les hémopathies malignes non seulement du service d’hématologie clinique mais aussi pour plusieurs autres hôpitaux. Les résultats de cytogénétiques sont toujours confrontés à la biologie moléculaire et à la clinique.

L’encadrement de l’interne

L’équipe du service d’hématologie biologique comprend 1 PU-PH, 2 MCU-PH, 2 PH temps plein, 2 PH mi-temps et 1 AHU. Chaque secteur a donc un responsable médical ce qui permet un encadrement proche des internes par des seniors très présents. Cet encadrement a pour conséquence que très souvent les internes de niveau 2 sont des internes venus en phase socle et qui souhaitent revenir dans le service pour compléter leur formation, ou y réaliser leur mémoire de DES.

• Dr Daniel Lusina PH temps plein cytologie
• Dr Virginie Eclache PH temps plein cytogénétique
• Dr Lien Abecassis et Dr Elisabeth Mazoyer, chacune PH mi-temps en hémostase
• Dr Rémi Letestu, MCU-PH cytométrie en flux
• Dr Fanny Baran-Marszak, PU-PH biologie moléculaire
• Pr Florence Cymbalista chef de service
• 1 AHU (Carole Fleury) en hématologie cellulaire, et 1 assistant associé candidat a un poste de MCU-PH le Dr Gregory Lazarian

L’interne de phase d’approfondissement sera donc encadré quel que soit le secteur choisi pour sa formation spécialisé. Par ailleurs, il sera également impliqué au côté des séniors, dans la formation de ses collègues de phase socle afin d’acquérir à son tour des compétences pédagogiques.

La participation à la permanence de l’offre de biologie médicale et des soins et des prélèvements

L’interne reçoit à son arrivée une fiche d’habilitation et grille d’évaluation des compétences très détaillée, distribuée en début de stage lui permettant d’évaluer ses besoins de formation et de suivre ses acquis. Celle-ci permet son habilitation pour les gardes. L’interne participe aux gardes (1/2 gardes) à partir de la fin du premier mois, après avoir été habilité par le biologiste du secteur. L’interne revoit toutes les étapes techniques de cytologie et d’hémostase pendant le premier mois afin de s’assurer qu’il est autonome. Les internes sont répartis entre cytologie et hémostase pour les activités de routine, et tournent à mi semestre. Néanmoins il n’y a aucune séparation entre les secteurs et l’interne peut donc profiter de tout cas intéressant dans chacun des secteurs. L’interne participe aux prélèvements. En phase d’approfondissement, s’il est jugé suffisamment autonome, il peut prélever en compagnie d’un autre interne, sans la présence d’un senior. Le calendrier de validation des examens ne tient pas compte de la présence des internes et le temps consacré à la validation autonome des examens de cytologie hémostase est donc volontaire et fonction du temps qu’ils souhaitent investir dans leur formation dans un des secteurs spécialisés. L’interne en place d’approfondissement se verra confier la lecture de myélogrammes et autre ponctions qui sont toujours revus avec un senior avant validation finale grâce à l’utilisation d’un microscope à 5 têtes.

Enfin, une formation à la recherche de paludisme est faire par les parasitologues puisque le laboratoire fait la recherche de paludisme en garde.

En hémostase tous les dossiers sont revus avec un senior pour l’interprétation des examens et la prescription de bilan complémentaire et l’interne peut s’il souhaite parfaire sa démarche diagnostique assister à la consultation
d’hémostase.

L’interne est systématiquement associé à la démarche d’accréditation.

Les séances de bibliographie, d’enseignement et/ou de présentation de cas clinico-biologiques

Chaque semaine, un staff du service reprend les cas intéressants pour lesquels les examens spécialisés sont complets. Chaque interne présente un cas et commente la démarche pour les techniciens qui assistent a ce staff. Une RCP moléculaire a été mise en place récemment avec le service d’hématologie clinique et les internes peuvent évidemment y assister. Ils sont également invités à participer aux 2 RCP hebdomadaires du service d’hématologie clinique auxquels participent les seniors et dans lesquels les examens biologiques sont commentés. L’interne dot effectuer au moins une, souvent deux, présentations par semestre de cas avec bibliographie et exposé sur la pathologie décrite.

Ils assistent aux réunions du GFHC d’Ile de France sur les cas de cytologie difficile.

Des intervenants extérieurs sont également régulièrement invités sur des thématiques précises. Les internes peuvent participer aux réunions de recherche de l’unité INSERM s’ils le souhaitent. Lors du semestre d’hiver, ils ont la possibilité de s’arranger entre eux pour assister à la Société Française d’Hématologie à condition qu’une permanence soit assurée dans le service.

Enfin, le service ayant une expertise dans le domaine des hémopathies lymphoïdes chroniques, les internes y découvrent les possibilités de recherche clinique, transrationnelle et fondamentale réalisée dans ce domaine, avec l’ouverture vers le centre de recherche clinique et l’unité INSERM.

Liste des publications du service (articles scientifiques, communications orales ou affichées lors de congrès) impliquant des internes 2013-2018

Articles scientifiques

• Publications internationales
  • Lazarian G, Friedrich C , Quinquenel A, Ouriemmi S, Dondi E, Chiron D, Bellanger C, Fleury C, Ledoux D, Thieblemont C, Marzec J, Gribben JG, Cymbalista F, Varin-Blank N, Gardano L Baran-Marszak F Stabilization of β-catenin upon B-cell receptor signaling promotes NF-kB target genes transcription in mantle cell lymphoma.. (soumis avril 2019)
  • O Pointeau, S Marot, J Suhl, T Goulenoc, F Pousset, M Zamy, JJ Mourad, E Mazoyer, S Le Jeune. Transient FV inhibitor of unknown origin in difficult clinical situation. Case reports in internal medicine, 2017, 4, 4, 59
  • Lazarian G, Tausch E, Eclache V, Sebaa A, Bianchi V, Letestu R, Collon JF, Lefebvre V, Gardano L, Varin-Blank N, Soussi T, Stilgenbauer S, Cymbalista F, Baran-Marszak F. TP53 mutations are early events in chronic lymphocytic leukemia disease progression and precede evolution to complex karyotypes. Int J Cancer. 2016;139(8):1759-63
  • Quinquenel A, Al Nawakil C, Baran-Marszak F, Eclache V, Letestu R, Khalloufi M, Boubaya M, Le Roy C, Varin-Blank N, Delmer A, Levy V, Ajchenbaum-Cymbalista F. Old DAT and new data: Positive direct antiglobulin test identifies a subgroup with poor outcome among chronic lymphocytic leukemia stage A patients. Am J Hematol. 2015;90(1):E5-8 .
  • Bernard S, Danglade D, Gardano L, Laguillier C, Lazarian G, Roger C, Thieblemont C, Marzec J, Gribben J, Cymbalista F, Varin-Blank N, Ledoux D, Baran-Marszak F. Inhibitors of BCR signalling interrupt the survival signal mediated by the micro-environment in mantle cell lymphoma. Int J Cancer. 2015; 136(12):2761-74.
  • Lesteven E, Picque M, Conejero Tonetti C, Giraudier S, Varin-Blank N, Velazquez L, Kiladjian JJ, Cassinat B, Baran- Marszak F. Association of a single-nucleotide polymorphism in the SH2B3 gene with JAK2V617F-positive myeloproliferative neoplasms. Blood. 2014 Jan 30;123(5):794-6
  • Boukhiar MA, Roger C, Tran J, Gressin R, Martin A, Ajchenbaum-Cymbalista F,Varin-Blank N, Ledoux D, Baran-Marszak F. Targeting early B-cell receptor signaling induces apoptosis in leukemic mantle cell lymphoma. Exp Hematol Oncol. 2013, 19;2(1):4
• Publications nationales
  • O Haddad, F Baran-Marszak, V Eclache, R Letestu, Lusina D, Roudot H, Cymbalista F, Fleury C,. Difficultés pour classer une LAM diagnostiquée au décours d’une crise hémolytique, Hématologie 2018

Communications lors de congres

• M Rachidi, Fleury C , Desbene C., Lusina D., Vidal V., Cymbalista F, – A propos d’un cas de leucémie plasmocytaire primitive à IgE. GFHC, La Baule 2019, poster
• G. Tueur ; V. Eclache ; G. Lazarian ; C. Fleury ; R. Letestu ; V. Lévy ; JF. Collon ; JM. Zini ; C. Thieblemont ; F. Cymbalista ; F. Baran-Marszak Démarche théranostique dans la LLC : Quel apport de la recherche des mutations de différents gènes de la voie de p53 par NGS ? Congrès de la Société Française d’Hématologie mars 2019, (communication orale (présentée par l’interne)
• G. Tueur, L. Hamri , C.Fleury, A. Marceau-Renaut, R. Letestu, Vidal V., Andrieu V., Braun T., Gardin C., Eclache V. Implication diagnostique et thérapeutique de la recherche systématique des remaniements PDGFR et mutations de KIT dans les syndromes hyper-éosinophiles.SFH 2019, (poster).
• G Tueur , V Eclache, G Lazarian, C Fleury, R Letestu, V Lévy, JF Collon, JM Zini, C Thieblemont, F Cymbalista, F Baran- Marszak. TP53, XPO1 and ATM mutations exclusive distribution in the adverse prognosis chronic lymphocytic leukemia (CLL) group. Society of Hemato Oncology (SOHO) Houston, Septembre 2018 (poster)
• F Baran-Marszak, V Vidal, M Hormi, V Eclache, L Véronèse, O Tournillac, F Davi, F Nguyen-Khac, V Leblond, E Delabesse, L Ysebaert, A Bidet, MS Dilhuydy, S Poulain, CHerbaux, MH Estienne, C Dartigeas, C Pastoret, S D Guibert, S Raynaud, S Giraudier, J Dupuis, P Cornillet-Lefebvre, A Quinquenel, S Laibe, T Aurran, D Naguib, X Troussard, P Sujobert, A Sophie Michallet, C Thieblemont, R Letestu, G Lazarian,V Levy, T Soussi, F Cymbalista A retrospective analysis of 450 TP53 mutations in a real life cohort of CLL from the French Innovative Leukemia Organization (FILO) group. 59th Annual Meeting and Exposition , Decembre 2017 Atlanta, USA (poster)
• M Hormi, F Baran-Marszak, L Véronèse, P Sujobert , A Bidet, F Davi, S Poulain ,M-H Estienne, E Delabesse, S Giraudier, C Pastoret, P Cornillet-Lefebvre, S Laibe, L Lodé, D Naguib, F Nguyen-Khac , O Kosmider, M Muller, T Soussi, F Cymbalista. Diversity of TP53 mutations in CLL: Retrospective analysis of 450 mutations from the French Innovative Leukemia Organization (FILO) group. Society of Hemato Oncology (SOHO), Houston, Septembre 2017 (poster)
• F Baran-Marszak, G Lazarian, E Tausch, A Sebaa, V Bianchi, V Eclache, R Letestu, S Stilgenbauer, F Cymbalista. TP53 mutations are early events in chronic lymphocytic leukémia (CLL) disease progression and precede clonal evolution to complex karyotypes. European Hematology Association June 11-13 2015, Vienna, Austria (poster)
• Lazarian G, Baran Marszak F, Tausch E, Sebaa A, Bianchi V, Eclache V, Letestu R, Stilgenbauer S, Cymbalista F. Etude longitudinale des anomalies de TP53 dans la leucémie lymphoïde chronique chez des patients à haut risque évolutif traités et non traités. Congrès annuel de la Société Française d’Hématologie SFH, Paris, France, Mars 2015 (poster)
• G Lazarian, A Sebaa, V Bianchi, E Tausch, S Stilgenbauer, V Eclache, R Letestu, F Cymbalista, F Baran-Marszak. Intérêt de la détection précoce par NGS des mutations de TP53 dans la LLC. Congrès de la Société Française d’Hématologie Paris Mars 2015 (communication orale)

Liste des thèses/mémoires de DES encadrés dans le service 2013-2018

• 2019 : M2 Inflammation Paris 7 : Julie Tran Stabilisation de la β-catenine dans le lymphome du manteau : rôle dans la signalisation du BCR et de la voie canonique.
• 2019 : Mémoire de DES : Giulia Tueur Les mutations de TP53, XPO1 et ATM sont mutuellement exclusives dans la leucémie lymphoide chronique : rôle fonctionnel de la mutation XPO1 E571K.
• 2017 : M2 BC2T Paris 7 : Chloe Friedrich : Rôle de la β-caténine dans la signalisation du BCR dans le lymphome du manteau: Association à NF-κB.
• 2017 Mémoire de DES : Marion Lesueur : Impact des mutations de NOTCH1 et de la trisomie 12 sur l’expression de DUSP22 et CCR7 dans la Leucémie Lymphoïde Chronique.
• 2014 : Mémoire de DES Vincent Bianchi : Etude longitudinale des anomalies de TP53 dans la Leucémie
• 2013 : Mémoire de DES Damien Danglade : Rôle du BCR et du microenvironnement dans la survie des cellules de lymphome du manteau et la résistance aux inhibiteurs de la signalisation précoce.