Pharmacologie

Hôpital

• Type : ESPIC
• Nombre de lits : 440 lits
• Principales spécialités : Cancérologie
• Moyens d’accès/Transports : RER B « Laplace » et Bus 380 « Gustave  Roussy » / Métro ligne 7 «Kremlin Bicetre» et Bus 131  «Gustave Roussy »

Laboratoire :

Chef de service (nom & mail):  Pr Angelo PACI angelo.paci@gustaveroussy.fr / angelo.paci@u-psud.fr 

Responsable des internes (nom & mail): Mme Angélique BUISSON Angelique.buisson@gustaveroussy.fr

Effectif :

• PU-PH : 1
• MCU-PH : 0
• AHU : 1
• PH : 1
• PA : 1
• Internes : 1
• Externes : 1
• Techniciens : 3

Organisation du service :

Agrément : Biologie – 905 Pharmacologie Toxicologie ; IPR – 107 Stage spécifique  

Réunions de services : 6/mois (une réunion de service 1/sem et une réunion Assurance  Qualité 1/2 sem) 

Réunions immuno-pharmaco : 2/mois 

Réunions projets cliniques : 1/mois  

Techniques utilisées, spécialités : Techniques chromatographiques et spectrales (LC-UV, LC MS/MS, GC-MS, SAA) 

Intégration de l’interne dans la démarche qualité et d’accréditation : oui 

Cours organisé par le service : Oui aux internes et aux externes : 1/semaine Cours organisé par l’hôpital : Oui aux internes de pharmacie et médecine : 2/semaine (cours  cancéro + bibliographie)

Gardes :

Pool de garde : Pharmacie Hospitalière  

(IPR), pas de garde en biologie médicale à  l’IGR (possibilité à l’extérieur avec repos de  garde) 

Fréquence : 4/mois 

Horaires : 18h-9h 

Personnel de garde : Internes 

Activité(s) : Dispensation de médicaments,  préparation de chimiothérapie

Poste de l’interne :

MISSION(S)/ACTIVITE(S) DE L’INTERNE ET PROJETS DE RECHERCHE DE L’INTERNE :  

1. Activités et Organisation du Service 

Le Service de Pharmacologie est un des services du Département de Biologie et Pathologie  Médicales de l’Institut Gustave Roussy. La création d’un Département unique, regroupant les  activités de biologie médicale et de pathologie médicale, s’est accompagnée d’un  regroupement des activités.  

Le Service de Pharmacologie, placé sous l’autorité hiérarchique du Pr Angelo PACI, a pour  missions de répondre aux attentes des médecins en matière de suivi thérapeutique (thérapies moléculaires ciblées, chimiothérapies, biomarqueurs sanguins…) et de participer à  l’évaluation des nouvelles drogues en essais cliniques, en particulier précoces au cours  d’études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques. 

L’équipe se compose de 3 techniciens, d’un Praticien Assistant (Dr J.DELAHOUSSE), d’un  Pharmacien PH-Pharmacologie (Dr S. BROUTIN), d’un Assistant Hospitalo-Universitaire (Dr  D.Combarel) et d’un PU-PH (Pr A. PACI). L’équipe accueille des internes, des externes en  pharmacie, des stagiaires de Licence ou de Master et des élèves-ingénieurs. 

Suivi Thérapeutique et Toxicologique et équipe EVOP 

Il s’agit de réaliser l’activité de suivi thérapeutique de certains agents anticancéreux afin  d’optimiser la prise en charge thérapeutique des patients, limiter les effets indésirables ou  atteindre une concentration thérapeutique lorsqu’une relation  pharmacocinétique/pharmacodynamique (PK/PD) existe, en adaptant les posologies au vu de  dosages biologiques. Cette activité s’exerce au profit de patients hospitalisés, de patients  suivis à l’IGR ou de patients externes à l’Institut lorsque celui-ci est centre de référence pour le  dosage et le suivi thérapeutique, tels que le Busulfan ou le Mitotane mais aussi les inhibiteurs  de tyrosine kinase. 

L’équipe EVOP (Equipe Volante Onco-Pharmaco) a pour but de répondre aux cliniciens sur  des questions précises de PK-PD afin d’individualiser la posologie de leur patient (cas extrême  de poids, polymédication, incompréhension de la réponse au traitement, etc…). 

Etudes pharmacocinétiques et innovation 

Le Service de Pharmacologie développe des méthodes de dosage et réalise les études  pharmacocinétiques dans le cadre d’essais thérapeutiques de phase I-II (Inhibiteurs de  tyrosine kinase ou de mTOR) pour des patients hospitalisés ou externes à l’IGR. Ces études  peuvent être IGR promoteur ou conduites en partenariat avec l’industrie pharmaceutique. 

Sur le plan technique, l’activité de Pharmacologie exploite principalement la chromatographie  couplée à la spectrométrie de masse (GC-MS & LC-MS/MS). Le service de pharmacologie dispose de 2 GC-MS et de 2 systèmes LC-MS/MS de type triple quadripôle ainsi que plusieurs  systèmes HPLC-UV/Fluo.

Le Service de Pharmacologie a réalisé près de 40 000 analyses pour suivi thérapeutique et  adaptation posologique. En termes de participation aux études cliniques, le service de  pharmacologie a conduit les études pharmacocinétiques de plusieurs études de phase I ou  II. L’ensemble de ces différentes activités de production de soin et de recherche clinique se  traduit par la publication d’articles et la communication orale ou affichée en congrès  internationaux. Le Service de Pharmacologie est par accrédité COFRAC pour la plupart des  analyses conduites en routine. 

2. Projet Pédagogique 

La contribution de l’activité de Pharmacologie à la prise en charge des patients est étroitement  liée à l’évolution des innovations thérapeutiques. L’activité dite de « routine » ou « production »  est étroitement associée à l’activité de « recherche translationnelle » (RT)1. Cette dimension  est prise en compte dans la structure opérationnelle et est définie en concertation avec la  Direction de la Recherche Clinique. 

Le projet pédagogique proposé dans le cadre du service vise à former les internes, du cursus  de Biologie ou d’IPR à l’analyse pharmacologique des traitements du cancer, en particulier  dans le cadre du développement des thérapeutiques ciblées. Compte tenu des récents  développements de ces nouvelles drogues prises essentiellement par voie orale et compte  tenu de leur mécanisme d’action conduisant à la chronicisation du traitement, ce type  d’analyse et les études corollaires connaissent un regain d’intérêt. En effet, il parait important  de mieux décrire la pharmacocinétique de ces drogues dans les différentes population de  patients et de permettre ainsi un meilleur suivi de l’observance et une meilleure gestions des  effets indésirables souvent responsables d’un arrêt de traitement. 

L’objectif pédagogique proposé à l’interne est de : 

– Se former aux méthodes en pharmacologie clinique (analyse par spectrométrie de  masse en tandem, modélisation PK-pop,…) 

– Se former à la démarche d’Assurance de la Qualité (en relation avec le Département Qualité de l’IGR).puis, 

– Participer à l’activité de routine en prenant en charge un type d’analyse et en assurant  avec les techniciens et les praticiens aux validations technique et biologique des résultats, 

– Participer, en fonction de la durée de son stage (> 6 mois), à l’activité  d’innovation/développement sur un projet ciblé et validé institutionnellement, 

– Participer aux actions de formation continue (enseignements d’oncologie clinique et  biologique intra- et extra-Département). 

L’objectif de la formation est de former entre autres les futurs cadres des sociétés  pharmaceutiques, en particulier mais pas uniquement ceux du secteur  recherche/développement impliquées en Oncologie. Pour cela, le Service déploie une forte  activité de recherche translationnelle en lien avec les industriels développant des  thérapeutiques ciblées.

3. Modalités de la Formation 

L’interne reçoit un enseignement quotidien « à la paillasse » dans le laboratoire du Service. Il est  dans un premier temps formé aux techniques de base d’analyse du médicament en milieux  biologiques (1 semestre), plus particulièrement dans le contexte des tests dits de Médecine  Personnalisée. A cet égard, il interagit avec les différents département de médécine dont le  Département d’Essais Précoces et d’Innovations Thérapeutiques (Dr C.Massard). 

Dans la continuité des stages, l’interne peut effectuer une spécialisation dans un domaine  technique particulier et/ou dans une localisation tumorale particulière. Dans ce cas, il peut  avoir accès à une formation de type M2, dont la partie expérimentale sera réalisée dans les  laboratoires du Département ou au sein du laboratoire UMR-S 1030 (Radiothérapie  Moléculaire et Innovation Thérapeutique). Par la suite, il pourra réaliser un travail de thèse.  Depuis 2006, cinq internes (S. BROUTIN, A. BOICHARD, J.DELAHOUSSE, D.COMBAREL,  L.BLONDEL) ont réalisés leur mémoire de thèse d’exercice, plusieurs M2 ont été encadrés, trois (et bientôt quatre) internes ont soutenu leur thèse de Sciences dans le cadre de l’internat  PIBM, PS ou IPR. S BROUTIN est désormais Praticien Spécialiste des CLCC dans le service  depuis novembre 2014 après avoir été AHU durant 2 ans puis Praticien assistant. Julia  DELAHOUSSE est Praticien Assistant Spécialiste des CLCC (précédemment interne dans le  service), David COMBAREL est Assistant Hospitalo-Universitaire (précédemment interne dans  le service). 

Tous les internes du Département Biologie et de Pathologie Médicales bénéficient par ailleurs  d’un enseignement commun. Cet enseignement, dispensé hors de leur spécialité, se divise en  deux parties. L’une a pour objectif de les sensibiliser à tous les aspects particuliers de la  biologie médicale en oncologie (ex : marqueurs tumoraux, génétique de prédisposition,  syndrome de lyse tumorale, …). L’autre partie porte sur des enseignements liés à  l’innovation/développement en oncologie (ex : thérapie cellulaire, génomique, …). Les internes  sont aussi fortement incités à suivre les cours dispensés dans le Département de Médecine,  en particulier le DU d’oncologie ainsi que les formations et séminaires dispensés au sein de  l’IRCIV (Institut de Recherche Intégrée en Cancérologie de Villejuif).

Publications 2018-2020 : 

Du Service de Pharmacologie 

Le Service de Pharmacologie a publié 30 articles sur les 3 dernières années pour un total de 374 points  SIGAPS 

Investigating the potential impact of dose banding for systemic anti-cancer therapy in the paediatric setting  based on pharmacokinetic evidence. White-Koning M, Osborne C, Paci A, Boddy AV, Chatelut E, Veal GJ. Eur J  Cancer. 2018 Jan 12;91:56-67.  

Mutational profiling of isolated myeloid sarcomas and utility of serum 2HG as biomarker of IDH1/2 mutations. Willekens C, Renneville A, Broutin S, Saada V, Micol JB, Delahousse J, Poinsignon V, Bories C, Berthon C, Itzykson  R, Boissel N, Quivoron C, Terroir-Cassou-Mounat M, Bosq J, Preudhomme C, Paci A, Penard-Lacronique V, De  Botton S. Leukemia. 2018 Feb 26. 

Dihydropyrimidine déhydrogenase (DPD) deficiency screening and securing of fluoropyrimidine-based  chemotherapies: Update and recommendations of the French GPCO-Unicancer and RNPGx networks. Loriot  MA, Ciccolini J, Thomas F, Barin-Le-Guellec C, Royer B, Milano G, Picard N, Becquemont L, Verstuyft C, Narjoz C,  Schmitt A, Bobin-Dubigeon C, Harle A, Paci A, Poinsignon V, Quaranta S, Evrard A, Hennart B, Broly F, Fonrose X,

Lafay-Chebassier C, Wozny AS, Masskouri F, Boyer JC, Etienne-Grimaldi MC. Bull Cancer. 2018 Apr;105(4):397-407. 

What sample preparation should be chosen for targeted MS monoclonal antibody quantification in human  serum? Vialaret J, Broutin S, Pugnier C, Santelé S, Jaffuel A, Barnes A, Tiers L, Pelletier L, Lehmann S, Paci A, Hirtz  C. Bioanalysis.2018 May 1;10(10):723-735. 

1,1-Diheterocyclic Ethylenes Derived from Quinaldine and Carbazole as New Tubulin Polymerization  Inhibitors: Synthesis, Metabolism, and Biological Evaluation. Naret T, Khelifi I, Provot O, Bignon J, Levaique H,  Dubois J, Souce M, Kasselouri A, Deroussent A, Paci A, Varela PF, Gigant B, Alami M, Hamze A. J. Med Chem. 2018  Dec 10. 

Intestinal bacterial β-glucuronidase as a possible predictive biomarker of irinotecan-induced diarrhea  severity. Chamseddine AN, Ducreux M, Armand JP, Paoletti X, Satar T, Paci A, Mir O. Pharmacol Ther. 2019 Mar 1:  S0163-7258(19)30038-5 

Biodegradable Pickering emulsions of Lipiodol for liver trans-arterial chemo-embolization. Deschamps F,  Isoardo T, Denis S, Tsapis N, Tselikas L, Nicolas V, Paci A, Fattal E, de Baere T, Huang N, Moine L. Acta Biomater.  2019 Mar 15;87:177-186. 

Crizotinib-Induced Immunogenic Cell Death in Non-Small Cell Lung Cancer. P. Liu, L. Zhao, J. Pol, S. Levesque,  A. Petrazzuolo, C. Pfirschke, C. Engblom, S. Rickelt, T. Yamazaki, K. Iribarren, L. Senovilla, L. Bezu, E. Vacchelli, V.  Sica, A. Melis, T. Martin, X. Lin, H. Yang, Q. Li, J. Chen, S. Durand, F. Aprahamian, D. Lefevre, S. Broutin, A. Paci, A.  Bongers, V. Minard-Colin, E. Tartour, L. Zitvogel, L. Apetoh, Y. Ma, M. Pittet, O. Kepp, and G. Kroemer Nat Commun.  2019 Apr 2;10(1):1486. 

Potentiation of mitotane action by rosuvastatin: New insights for adrenocortical carcinoma management.  Boulate G, Amazit L, Naman A, Seck A, Paci A, Lombes A, Pussard E, Baudin E, Lombes M, Hescot S. Int J Oncol.  2019 Jun;54(6):2149-2156.  

Harmonization of Busulfan Plasma Exposure Unit (BPEU): A Community-Initiated Consensus Statement. McCune JS, Quinones CM, Ritchie J, Carpenter PA, van Maarseveen E, Yeh RF, Anasetti C, Boelens JJ,  Hamerschlak N, Hassan M, Kang HJ, Kanda Y, Paci A, Perales MA, Shaw PJ, Seewaldt VL, Savani BN, Hsieh A,  Poon B, Mohty M, Pulsipher MA, Pasquini M, Dupuis LL. Biol Blood Marrow Transplant. 2019 Sep;25(9):1890-1897 

Prodrugs as drug delivery system in oncology. Delahousse J, Skarbek C, Paci A. Cancer Chemother Pharmacol.  2019 Nov;84(5):937-958.  

Major pitfalls of protein kinase inhibitors prescription: A review of their clinical pharmacology for daily use. Gougis P, Palmieri LJ, Funck-Brentano C, Paci A, Flippot R, Mir O, Coriat R. Crit Rev Oncol Hematol. 2019  Sep;141:112-124 Review. 

Anti-drug Antibodies Against Immune Checkpoint Blockers: Impairment of drug efficacy or indication of  immune activation?. Enrico D, Paci A, Chaput N, Karamouza E, Besse B. Clin Cancer Res. 2019 Nov 22. 

PK/PD relationship of therapeutic monoclonal antibodies used in oncology: What’s new? O. Mir, S. Broutin, A. Desnoyer, J. Delahousse, N. Chaput, A. Paci. Eur. J. Cancer. 2020 Feb. 

Pharmacokinetic/pharmacodynamic relationship of therapeutic monoclonal antibodies used in oncology: part  1, monoclonal antibodies, antibody–drug conjugates, and bispecific T cell engagers. A. Paci, A. Desnoyer, J.  Delahousse, L. Blondel, C. Maritaz, N. Chaput, O. Mir, S. Broutin. Eur. J. Cancer. 2020 Feb. 

Pharmacokinetic/pharmacodynamic relationship of therapeutic monoclonal antibodies used in oncology: part  2, immune checkpoint inhibitor antibodies. Desnoyer, S. Broutin, J. Delahousse, C. Maritaz, L. Blondel, O. Mir, N. Chaput, A. Paci. Eur. J. Cancer. 2020 Feb. 

Cancer-testis Antigen FATE1 Expression in Adrenocortical Tumors Is Associated with A Pervasive  Autoimmune Response and Is A Marker of Malignancy in Adult, but Not Children. Doghman-Bouguerra M,  Finetti P, Durand N, Parise IZS, Sbiera S, Cantini G, Canu L, Hescot S, Figueiredo MMO, Komechen H, Sbiera I, Nesi  G, Paci A, Al Ghuzlan A, Birnbaum D, Baudin E, Luconi M, Fassnacht M, Figueiredo BC, Bertucci F, Lalli E. Cancers  (Basel). 2020 Mar 14;12(3). 

Systemic short chain fatty acids are associated with resistance to CTLA-4 blockade in melanoma patients Coutzac, J.M. Jouniaux, A. Paci, D. Mallardo, A. Seck, V. Asvatourian, L. Cassard, P. Saulnier, L. Lacroix, P-L.  Woerther, A. Vozy, M. Desbois, E. Simeone, C. Mateus, L. Boselli, J. Grivel, E. Soularue, P. Lepage, F. Carbonnel,  PA. Ascierto,* and C. Robert, N. Chaput. Nature Comm, 2020 May 1;11(1):2168. 

Detection of non-adherence to adjuvant tamoxifen using drug serum assessment and breast cancer

recurrence risk. B. Pistilli, A. Paci, A. R. Ferreira, A. Di-Meglio, V. Poinsignon, A. Bardet, G. Menvielle, A Dumas, S.  Pinto, S. Dauchy, L Fasse, P.H. Cottu, F. Lerebours, C. Coutant, A. Lesur, O. Tredan, P. Soulie, L. Vanlemmens, C.  Jouannaud, C. Levy, S. Everhard, P. Arveux, A. Dima, N. U. Lin, A.H. Partridge, S. Delaloge, F. André, S. Michiels, I.  Vaz-Luis. J. of Clinical Oncol. 2020 Aug 20;38(24):2762-2772. 

Phase I study of vinblastine in combination with nilotinib in children, adolescents, and young adults with  refractory or recurrent low-grade glioma. S. Vairy, G. Le Teuff, F. Bautista, E. De Carli, A.-I. Bertozzi, A. Pagnier, F.  Fouyssac, K. Nysom, I. Aerts, P. Leblond, F. Millot, C. Berger, S. Canale, A. Paci, V. Poinsignon, A. Chevance, M.  Ezzalfani, D. Vidaud, A. Di Giannatale, R. Hladun-Alvaro, F. M Petit, G. Vassal, B. Geoerger, M.-C. Le Deley, J. Grill.  Neurooncol Adv . 2020 Jun 9;2(1):vdaa075. 

New dosing nomogram and population pharmacokinetic model for young and very young children receiving  busulfan for hematopoietic stem cell transplantation conditioning. V. Poinsignon, L. Faivre, L. Nguyen, B. Neven,  S. Broutin, D. Moshous, P. Bourget, C. Dufour, J.-H. Dalle, C. Galambrun, B. Devictor, V. Kemmel, E. De Berranger,  V. Gandemer, J.-P. Vannier, C. Jubert, S. Bondu, O. Mir, A. Petain, , A. Paci. Pediatr Blood Cancer. 2020 Jul  24;e28603.  

Oxazaphosphorines combined with immune checkpoint blockers: dose-dependent tuning between immune  and cytotoxic effects. J. Delahousse, C. Skarbek, M. Desbois, J.-L Perfettini, N. Chaput, A. Paci. J. ImmunoTher  Cancer. 2020 Aug;8(2):e000916. 

Chronic Plasma Exposure to Kinase Inhibitors in Patients with Oncogene-Addicted Non-Small Cell Lung  Cancer. A.Geraud, L. Mezquita,E. Auclin, D. Combarel, J.Delahousse, P. Gougis,C. Massard,C. Jovelet,C. Caramella,J. Adam, C. Naltet, P. Lavaud, A. Gazzah, L. Lacroix, E. Rouleau, D. Vasseur, O. Mir, D. Planchard, A.  Paci, B. Besse. Cancers (Basel). 2020 Dec 14;12(12):3758 

Effects of azacitidine in 93 patients with IDH1/2 mutated acute myeloid leukemia/myelodysplastic syndromes:  a French retrospective multicenter study. Willekens C, Rahme R, Duchmann M, Vidal V, Saada V, Broutin S,  Delahousse J, Renneville A, Marceau A, Clappier E, Uzunov M, Rossignol J, Pascal L, Simon L, Micol JB, Pasquier F,  Raffoux E, Preudhomme C, Quivoron C, Itzykson R, Penard-Lacronique V, Paci A, Fenaux P, Attar EC, Frattini M,  Braun T, Ades L, De Botton S. Leuk Lymphoma. 2020 Oct 12:1-8

Mise à jour le 17/11/2021 par Killian